Ketika "Sirens," sebuah kekuatan alien dengan persenjataan yang jauh melampaui batas teknologi saat ini, tiba-tiba muncul, umat manusia yang semula terpecah belah untuk pertama kalinya bersatu padu. Empat negara—Eagle Union, Royal Navy, Sakura Empire, dan Iron Blood—membentuk Azur Lane, yang membuka jalan bagi kemajuan perang modern, yang pada akhirnya membawa kemenangan awal melawan ancaman bersama tersebut. Namun, persatuan yang rapuh ini terancam oleh perbedaan idealisme, yang memecah aliansi menjadi dua. Sakura Empire dan Iron Blood memisahkan diri dan membentuk Red Axis, dan umat manusia kembali terpecah belah.

Sebagai pejuang yang berpengalaman dan tangguh, "Grey Ghost" Enterprise memikul harapan Azur Lane untuk mengakhiri perang. Namun, di balik penampilannya yang tegar, tersembunyi seorang gadis rapuh yang takut pada laut. Meski demikian, ia terus berjuang karena meyakini bahwa itulah satu-satunya tujuan keberadaannya. Sementara itu, Javelin, Laffey, dan Unicorn—tiga kapal dari aliansi tersebut—secara tak sengaja bertemu dengan Ayanami, seorang mata-mata dari Red Axis. Walaupun terdengar aneh, mereka mencoba berteman dengannya, namun sebagai musuh, upaya mereka sia-sia belaka. Meski demikian, mereka tetap gigih dengan harapan suatu hari nanti akan berhasil.

Di tengah konflik tak berujung di antara umat manusia, mungkin ada kunci yang dapat menyatukan ras yang terpecah belah: seorang prajurit yang mulai menerima kepribadian misteriusnya dan persahabatan di antara mereka yang memiliki cita-cita berbeda.