Tanah milik Daigo Kagemitsu, seorang penguasa samurai yang serakah, sedang sekarat, dan ia rela melakukan apa saja demi kekuasaan, bahkan meninggalkan ajaran Buddha dan membuat perjanjian dengan setan. Doanya dikabulkan oleh 12 setan yang memberinya kekuatan yang diinginkannya dengan membantu pertumbuhan wilayahnya, namun dengan imbalan tertentu. Ketika putra sulung Kagemitsu lahir, bocah itu tidak memiliki anggota tubuh, hidung, mata, telinga, bahkan kulit—namun, ia tetap hidup.

Anak ini dibuang ke sungai dan dilupakan. Namun, berkat keberuntungan, ia diselamatkan oleh seorang dukun yang memberinya prostetik dan senjata, sehingga ia dapat bertahan hidup dan mengurus dirinya sendiri. Bocah itu hidup dan tumbuh, dan meskipun ia tidak bisa melihat, mendengar, atau merasakan apa pun, ia harus mengalahkan setan-setan yang menjadikannya sebagai korban persembahan. Dengan kematian masing-masing setan, ia mendapatkan kembali bagian dari dirinya yang seharusnya menjadi miliknya. Selama bertahun-tahun ia mengembara sendirian, hingga suatu hari seorang anak yatim piatu bernama Dororo berteman dengannya. Pasangan terbuang yang tak terduga ini kini berjuang demi kelangsungan hidup dan kemanusiaan mereka di dunia yang kejam dan dipenuhi setan.