Ageha Yoshina adalah seorang siswa SMA yang percaya diri dan sering membantu orang lain dengan imbalan uang. Dalam perjalanan pulang setelah menyelesaikan sebuah pekerjaan, ia menemukan sebuah kartu nama aneh bertuliskan kata "Psyren" yang tertinggal di bilik telepon umum, lalu memutuskan untuk menyimpannya tanpa mengetahui tujuan kartu tersebut. Keesokan harinya, Ageha menemukan bahwa teman sekelasnya, Sakurako Amamiya, memiliki kartu nama yang persis sama. Ketika ia menanyainya, Sakurako memintanya untuk menyelamatkannya, menandai dimulainya masalah-masalah yang akan dihadapinya.

Bingung dengan keadaan pertemuan ini, Ageha menyadari ada yang tidak beres ketika Sakurako menghilang. Dalam upaya mencari tahu apa yang sedang terjadi, ia memutuskan untuk menelepon nomor yang tertera di kartu nama tersebut dan ditanyai serangkaian pertanyaan oleh suara misterius, yang diakhiri dengan pertanyaan terakhir yang penuh teka-teki: "Apakah kamu ingin pergi ke Psyren?" Demikianlah dimulailah keterlibatan dua remaja ini dalam permainan hidup dan mati di dunia aneh yang dihuni oleh monster bernama Taboo. Dengan kemampuan menggunakan kekuatan psikis yang dikenal sebagai PSI, keduanya berjuang untuk kembali ke tempat yang mereka sebut rumah.