Academy City, Jepang, berada di garis depan ilmu pengetahuan. Selain secara teknologi 30 tahun lebih maju dari dunia, lebih dari tiga perempat penduduk kota yang unik ini terdiri dari para siswa yang sedang mengembangkan kemampuan psikis mereka sebagai esper di berbagai lembaga. Di antara para siswa ini terdapat Touma Kamijou, seorang siswa SMA dengan peringkat psikis terendah, yaitu nol, namun memiliki kekuatan misterius yang tak dapat dipahami oleh para ilmuwan: "Imagine Breaker," yang memungkinkannya meniadakan kemampuan supranatural orang lain.

Namun, hal ini sama sekali tidak memengaruhi kehidupan Kamijou karena ia menjalani perannya sebagai remaja biasa; setidaknya, sampai ia bertemu dengan Index Librorum Prohibitorum yang aneh, seorang gadis muda yang telah menghafal seluruh isi grimoire terlarang, dan kini sebuah organisasi berbahaya sedang memburu Index. Dengan beberapa penyihir yang berniat menyakiti gadis itu, Kamijou akan membela teman barunya dengan segala cara sambil menjelajahi dunia supranatural yang aneh dan baru.